身体中健康组织的生长依赖于新血管的形成,这一过程被称为血管生成,它能保证正常的血液流动,这意味着营养物质和氧气在有毒的时候被输送出去代谢产物被去除。但实体瘤比健康组织生长得快,导致氧气和血液流动不足,从而加速功能障碍的形成Nal血管。恶性细胞迅速生长,而抗肿瘤免疫细胞迅速丧失生存能力和功能。
兽医学院的细胞生物学家Serge Fuchs说,这些事件促进了免疫抑制肿瘤微环境的产生,从而刺激肿瘤的扩散和生长,并使抗肿瘤治疗产生耐药性。
过去的研究表明,天然的c型利钠肽(CNP)是一种由内皮细胞和成纤维细胞产生的22个氨基酸的肽,它能刺激正常血管的生长,并在没有足够血流的啮齿动物四肢组织中恢复正常的血液流动和氧合。鉴于CNP在血管生成中的重要性,研究人员推断CNP在调节肿瘤血管系统中也起着关键作用。但是CNP的治疗潜力受到了严重的阻碍,因为它的半衰期短,不到三分钟,Fuchs实验室的前高级研究员Zhen Lu说。
Fuchs和Lu是一个跨学科合作团队的成员,他们在动物模型中发现,修改CNP刺激血管的形成,增加组织中的血液流动,重新激活抗肿瘤免疫反应,并减缓肿瘤的生长。发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的研究结果表明,这种治疗方法可以缓解肿瘤中的缺氧或氧气水平不足。该团队包括来自九州大学、东大阪市医疗中心、凯斯西储大学医学院和制药公司的研究人员。
该论文的通讯作者Fuchs说:“这是一种针对免疫抑制肿瘤微环境的成功方法,它应该会导致治疗多种实体肿瘤的突破。”
这种方法不仅能引起自身对实体瘤和转移性疾病的反应,而且还能提高多种治疗的疗效。这包括不同的化疗、放疗、免疫检查点阻断和过继细胞转移疗法,如CAR - T疗法。
该论文的第一作者Lu解释说,PharmaiN的研究人员通过添加一个延伸的氨基酸尾部,对CNP的一部分进行了化学修饰,形成了CNP的衍生物(dCNP)。他指出,与天然CNP相比,该衍生物在小鼠体内的药代动力学和药效学都有所改善,这意味着它更容易被人体吸收,效果也更好。
研究人员成功地在几种小鼠实体瘤模型中测试了dCNP,包括胰腺、结肠癌、肺癌和乳腺腺癌,以及肝细胞癌和骨肉瘤。
Fuchs说,PharmaIN产生了dCNP治疗,日本九州大学和东大阪市医学中心的研究人员发现了它的抗肿瘤作用,宾夕法尼亚大学兽医学院、佩雷尔曼医学院和艺术与科学学院的科学家研究了作用机制。
Fuchs解释说,这项研究建立在Judah Folkman和Rakesh Jain研究血管内皮生长因子(VEGF)的基础上,VEGF是一种加速破损和渗漏血管形成的信号蛋白。他们提出了抗vegf疗法。但抗vegf药物的耐药性和精确给药的困难意味着解决免疫抑制肿瘤微环境问题仍然存在障碍。
Lu说,新的研究表明,通过抗vegf药物抑制功能失调的肿瘤血管生成,而不是通过dCNP诱导健康的血管生成,可以重新激活抗肿瘤免疫并改善实体肿瘤治疗。他说:“这项研究为抗血管生成治疗提出了一个新的范例,并为未来开发新的抗血管生成药物提供了机会。”